Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal ve K. Barry Sharpless 2022 yılında biyoortogonal kimya ve klik kimyasının gelişmesine katkılarından dolayı Nobel Ödülü kazanmışlar ve böylece hayatımıza bir klik daha girmiş oldu. Bir emniyet kemerinin tokasına takıldığında çıkan sesten esinlenerek klik denilmiş olacak ki klik kimya fonskiyonel gruplar üzerinden moleküllerin kenetlenmesi şeklinde düşünülebilir.
|
Alanın kısa tanıtımının yapıldığı web sayfasında da olay kısaca yandaki şekilde gösterilen emniyet kemerlerinin bağlanması şeklinde özetleniyor. Klik kimyası ideal kimyasal tepkimeler için kullanılıyor. Burada ideal tepkimeden kastedilen son derece seçici, yüksek verimli ve birçok farklı substrat türü ile gerçekleştirilebilen tepkimelerdir. Bu tepkimeler diğer yarışmacı türler varlığında ve hatta su ortamında gerçekleştirilebilmektedir. Biyoortogonal kimya çalışmaları, hücre içerisinde gerçekleşen dönüşümlerin incelenmesini ya da düzenlenmesini sağlayabilecek moleküllerin sentezlenmesini sağlamaktadır. |
 |
Klik kimyasında, K. Barry Sharpless isim babasıdır ve kendisi 2001 yılındaki kiral katalizli oksidasyon tepkimeleri konusuyla Nobel Ödülü kazanmıştır, temel prensip karmaşık molekülleri oluşturmak için yüksek verimli tepkimeleri kullanmaktır. Konu hakkında ilk çalışmalarını yürüttüğünde amacının "hem küçük hem de büyük ölçekli uygulamalarda güvenilir bir şekilde çalışan, genişleyen bir dizi güçlü, seçici ve modüler "blok" geliştirmek" olduğunu açıklamıştır. Aşağıdaki şekilde özetlenen "klik kimyası" tepkimelerinin bildiğimiz kenetlenme tepkimelerinden bir farkı yoksa neden bu çalışmalar Nobel Ödülü kazandılar? Sharpless ve Meldal birbirlerinden bağımsız olarak ilk klik tepkimesi olan bakır katalizli azit-alkin siklokatılma tepkimelerini gerçekleştirmişlerdir.
Klik tepkimeleri pek çok farklı türden tepkimeye uygulanabilir ancak bakır-katalizli alkin-azide siklokatılması belki de en önemli örnektir. Süreçte yüksek reaktivitedeki azit molekülü bakır katalizör varlığında alkinlerle tepkimeye girer. Bu sentez tepkimesinde bakır katalizör moleküllerin fonksiyonel gruplara sahip olması durumunda da yan ürün oluşumunu kayda değer oranda düşürmektedir ki bu durum önceki metotlarda büyük sorunlara neden olmaktaydı. Ayrıca süreç çevre için zararlı organik çözücüler gerekmeden suda gerçekleştirilebilmektedir.
Bildiğiniz gibi, kimyagerler laboratuvar ortamında kimyasal tepkimeleri son derece kontrollü şartlar altında gerçekleştirir. Örneğin oksijenin varlığından etkilenebilecek moleküllerin bulunması durumunda, tepkime balonu içerisindeki hava boşaltılıp ortam argon gazı ile doldurulabilir ve bu inert atmosfer altında sıcaklık kontrollü olarak arttırılıp azaltılabilir. Tepkime balonu içerisine amacımıza uygun birkaç reaktifi yüklediğimizden hedeflenen ürüne ulaşma ihtimalimiz son derece yüksek olacaktır. Bertozzi ise yüzlerce çeşit farklı kimyasal maddenin bulunduğu ve bu maddelerin sahip oldukları fonksiyonel grupların hedeflenen tepkimenin verimini düşürebileceği canlı hücre ortamında kimyasal tepkimelerin gerçekleştirilmesi için ilk adımları atmıştır. Ekibi ile yaptığı çalışmada bakır içermeyen klik tepkimesinin hücre ortamında gerçekleştirebilmişlerdir. 1990'larda Bertozzi ve ekibi glikanlar1 üzerine çalışıyorlardı. Glikanlar birçok biyokimyasal süreçte çok önemli roller oynar, ancak karmaşık dallanmış yapıları ve değişken stereokimyaları nedeniyle, glikanları tanımlama ve işleme teknikleri, DNA ve proteinler gibi diğer biyomolekülleri incelemek için kullanılan tekniklerin gerisinde kalmıştır. Bertozzi, haritalanmalarını kolaylaştırmak için glikanlara floresan moleküller eklemek istemiş, ancak sorun hücre içindeki diğer biyokimyasal materyalle etkileşime girmeyecek uygun bir kimyasal reaksiyon bulmaktı; bu fikre biyoortogonal kimya adını verdi. Bu yaklaşımla floresan molekülleri glikanlara bağlamak için azit bileşiklerini kullanmayı düşündü ancak bakır iyonu hücre için toksik olup hücre içerisindeki istenmeyen tepkimeleri katalizleyebilmektedir. Bertozzi, eğer bir alkinin oldukça gergin bir halka şekline zorlanması durumunda, bunun bir azid ile reaksiyonunun o kadar hızlı olacağını ve hiçbir bakır katalizöre ihtiyaç duyulmayacağını düşünerek, suş destekli alkin azit siklokatılımı ilk olarak 2004'te yayınlandı ve biyomoleküllerin hücrelerde nasıl etkileşime girdiğine ve hastalıkların moleküler düzeyde nasıl geliştiğine dair yeni bir anlayış sağlayan bir dizi biyoortogonal2 kimyanın kapılarını açtı.
Yukarıda gergin halka ile tetiklenen siklokatılma tepkimesinin şematik modeli ve Bertozzi ve ekibinin glikanlara bağlamak için hazırladıkları floresan boya molekülünün sentezi gösterilmiştir.
Bertozzi ve ekibi yaptıkları çalışmada,
1. hücreleri azid ile modifiye edilmiş şeker molekülü ile beslemişlerdir.
2. modifiye edilmiş şeker molekülleri yüzey proteinine bağlı glikan yapısı içerisine girmiştir.
3. bu aşamada ekip tarafından tasarlanan floresans özellikli halkalı alkin, klik tepkimesi ile azit birimine bağlanmıştır.
4. alkin ve glikan arasında oluşan triazol birimi ile floresan molekül yüzeye bağlanmış ve bu yolla hücre yüzeyinde bulunan glikanlar izlenebilmiştir.
Bertozzi ve ekibinin geliştirdikleri teknik sayesinde biyokimyacılar erişilmesi zor bir süreç olan şeker bağlı proteinler gibi moleküller üzerinde çalışma imkanı bulmuşlardır. Ayrıca bu çalışmalar virüslerin hücreyi enfekte etmede kullandığı biyokimyasal süreçlerin mekanizmalarının daha iyi anlaşılabilmesini sağlamıştır.
Daha detaylı bilgi için Nobel Ödülleri İnternet sayfasına bu linkten ulaşabilirsiniz.
1 Yüzey proteinlerinde bulunankarbohidratlar
2 Sentetik kimya bağlamında ortogonallik, hiçbir yan tepkimeye yol açmayan kimyasal reaksiyonlarda %100 seçicilik ve aynı ürünü elde etmek için herhangi bir sırayla gerçekleştirilebilen reaksiyon sekansları olarak tanımlandığından biyoortogonallik bu sürecin hücre içerisinde gerçekleştirilmesini ifade eder.